Debiut czwartej generacji Mercedes-Benz klasy S o fabrycznym oznaczeniu W220 miał miejsce w 1998 roku, w porównaniu do swojego poprzednika, stalowy samochód jest nieco mniejszy, ale zauważalnie bardziej zaawansowany technologicznie. Od 2003 roku w sedanie zaczęto instalować napęd na wszystkie koła 4Matic, a ręczna skrzynia biegów została wykluczona z listy wyposażenia.
Produkcja modelu trwała do 2005 roku, a całkowity nakład wyniósł 485 tysięcy sztuk.
„Czwarty” Mercedes-Benz klasy S to czterodrzwiowy sedan, dostępny w wersjach z krótkim i długim rozstawem osi. Długość pojazdu - od 5042 do 5164 mm, wysokość - 1453 mm, szerokość - 1855 mm, rozstaw osi - od 2864 do 3086 mm. Masa własna „niemieckiego” waha się od 1770 do 1855 kg, w zależności od modyfikacji.
Pod maską Mercedes-Benz W220 zainstalowano „sześć” w kształcie litery V o pojemności od 2,8 do 3,8 litra, produkując od 197 do 245 koni mechanicznych. Silniki V8 miały pojemność 4,3 i 5,0 litrów oraz moc odpowiednio 279 i 306 „koni”. Najwyższej klasy S 600 był napędzany 5,8-litrowym silnikiem V12 z podwójnym turbodoładowaniem o mocy 500 KM. Były też turbodiesle o pojemności 3,2 i 4,0 litra o mocy od 197 do 250 koni mechanicznych.
Ponadto do gamy „klasy specjalnej” dołączyły „doładowane” wersje AMG, które posiadały silniki produkujące od 360 do 612 „koni”. Oferowane były dwie skrzynie biegów - 5- lub 7-zakresowa „automatyczna”, napęd na tylne koła lub pełny 4Matic.
Mercedes-Benz klasy S czwartej generacji był pierwszym modelem, który otrzymał zawieszenie pneumatyczne Airmatic, które ma stałe ustawienia dla różnych stylów jazdy poprzez zmianę ciśnienia w amortyzatorach. Hamulce na wszystkich kołach tarczowe, przednie - wentylowane.
„Czwarta” klasa S miała wiele cech, z których jedną można nazwać wieloma różnymi układami elektronicznymi. Wśród nich jest zawieszenie pneumatyczne, radarowy tempomat, komputerowy system stabilizacji, system wspomagania kierowcy podczas gwałtownego hamowania, zastrzeżony napęd na wszystkie koła 4Matic i wiele innych.
